AEEA-פוטנציאל ליישום AEEA

קבוצת הקרבוקסיל הקצה של המולקולה הופכת אותה לחומצית חלשה (pKa ≈ 3.2) ומייננת לחלוטין ליוני קרבוקסילטים (- COO ⁻) ב-pH פיזיולוגי (7.4). ניתן לנצל מאפיין זה לתכנון מנגנוני שחרור ADC תלויי pH, במיוחד במיקרו-סביבה של גידול ומיקוד לאברונים חומציים תוך-תאיים, המציגים סיכויים מבטיחים.
העיקרון של שחרור תלוי pH: ערכי ה-pH של המיקרו-סביבה של הגידול (pH 6.5-7.0) והליזוזומים (pH 4.5-5.0) נמוכים משמעותית מאלו של רקמות רגילות (pH 7.4). על ידי ניצול התכונות הלא יציבות של קשרים כימיים מסוימים בתנאים חומציים, כגון קשרי הידרזון, קשרי אלדהיד וקשרי ויניל אתר, ניתן להשיג שחרור ממוקד. קבוצת הקרבוקסילטים במולקולה זו יכולה לשמש כחלק מ"מתג רגיש ל-pH": למשל, על ידי חיבור קבוצת קרבוקסיל למולקולה המכילה אמינו באמצעות קשר רגיש ל-pH (כגון cis aconitine), ניתן לבצע הידרוליזה של קשר זה בתנאים חומציים לשחרור תרופות. לחלופין, קבוצות קרבוקסיל יכולות ליצור מתחמי תיאום עם יוני מתכת, המתנתקים בתנאים חומציים.
אסטרטגיית עיצוב ספציפית: ① מערכת סינרגטית של הידרזון קרבוקסיל: קבוצת הקרבוקסיל של המולקולה מופעלת ומגיבה עם תרופה המכילה קטון (כגון דוקסורוביצין) ליצירת קשר הידרזון. מחצית החיים של הידרוליזה של קשר הידרזון הוא כשעה ב-pH 5.0, בעוד שהוא יציב ב-pH 7.4. קשר האתר בקישור משפר את ההידרופיליות, חושף את הקשר ההידרזון במלואו לסביבות חומציות. ② אסטרטגיית הידרוליזה של חומצה קלצית מתכת: תוך ניצול יכולת התיאום של קבוצות קרבוקסיל עם Fe ³ ⁺ או Zn ² ⁺, נבנית רשת תיאום פוליפנול מתכת. בתנאים חומציים, קשר הקואורדינציה נשבר, ומשחרר את התרופה המובלעת. ③ חיסול עצמי מגיב ל-PH: חבר את קבוצת האמינו של המולקולה לתרופת PABC, אך קשר האמינו אסטר של PABC יציב בתנאים חומציים, כך שהאסטרטגיה מחייבת הכנסת קבוצות רגישות ל-PH נוספות (כגון דימתיל מאלין אנהידריד). ניסויי שחרור במבחנה הראו שקצב השחרור יכול להגיע ל-85% תוך 24 שעות ב-pH 5.0, והיה מתחת ל-10% ב-pH 7.4. שחרור זה תלוי ב-pH מתאים במיוחד ל-ADC ממוקד ליזוזומלי ולמתן תרופות אינטרסטיציאליות לגידול, מה שיכול לשפר עוד יותר את סלקטיביות הגידול.