פפטיד סמים

פפטידים תרופתיים הם סוג של תרכובות המורכבות מחומצות אמינו המקושרות בקשרי פפטידים, המורכבות בדרך כלל מ-2 עד 50 חומצות אמינו, שפותחו לשימוש כתרופות טיפוליות. הם נופלים בין תרופות כימיות מסורתיות של מולקולה קטנה (משקל מולקולרי<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 דא), והם קטגוריה חשובה של תרופות.
 

תכונות ליבה ויתרונות:
1. סגוליות ועוצמה גבוהות: תרופות פפטידים יכולות להיקשר באופן סלקטיבי למטרות (כגון קולטנים ואנזימים) כמו ליגנדים טבעיים (כגון הורמונים וציטוקינים), כך שבדרך כלל יש להן השפעות טיפוליות חזקות ותופעות לוואי קטנות יחסית.
2. בטיחות טובה: פפטידים עוברים בסופו של דבר חילוף חומרים לחומצות אמינו בגוף, לרוב ללא רעילות מצטברת, והמטבוליטים אינם מזיקים.
3. עיצובים מגוונים: על ידי סידור ושילוב של רצפי חומצות אמינו, ניתן לעצב פפטידים בעלי מבנים ותפקודים מרחביים ספציפיים למטרות "לא תרופתיות" שקשה למולקולות קטנות מסורתיות לפעול עליהן.
 

אתגרים עיקריים:
1. קושי במתן דרך הפה: הוא מתפרק בקלות על ידי אנזימים במערכת העיכול וקשה להיספג דרך דופן המעי.
2. יציבות פלזמה ירודה: עוברת הידרוליזה בקלות על ידי פרוטאזות בדם, וכתוצאה מכך מחצית חיים קצרה.
3. חדירות ממברנה נמוכה: בדרך כלל קשה לחדור לממברנת התא, ולכן היא פועלת בעיקר על מטרות על פני התא (כגון GPCR, תעלות יונים).
כדי להתגבר על האתגרים הללו, פיתוח תרופות משתמש לעתים קרובות באסטרטגיות כגון שינויים כימיים (כגון PEGylation, שינוי שרשרת חומצות שומן, מחזוריות, החדרת חומצות אמינו D-), מערכות אספקת תרופות חדשות (כגון הזרקות, משאפים, מדבקות טרנס-דרמליות) ופיתוח תרופות משולבות פפטידים.
 

קטגוריות עיקריות ודוגמאות של פפטידים של תרופות
כמה פפטידים של תרופות כבדות או מייצגות המסווגות לפי תחום טיפולי:
1. תחום מחלות מטבוליות
אחד התחומים המצליחים ביותר של תרופות פפטידים.
·אגוניסט לקולטן של גלוקגון כמו פפטיד-1:
· לירגלוטיד,semaglutide, dulaglutide: אלו הם אנלוגים של GLP-1 המפעילים קולטני GLP-1 כדי לקדם הפרשת אינסולין, לעכב הפרשת גלוקגון, לעכב את ריקון הקיבה ולהפחית את התיאבון באופן תלוי ריכוז גלוקוז. הוא משמש לטיפול בסוכרת מסוג 2 והשמנת יתר. Simeglutide (שם מסחרי Wegovy/Ozempic) היא כיום אחת התרופות הנחשבות ביותר.

Semaglutide הוא אגוניסט GLP-1R ארוך טווח, סלקטיבי, תחרותי, שיכול לחדור את מחסום הדם-מוח. Semaglutide מפעיל את GLP-1R לקידום הפרשת אינסולין, עיכוב ריקון קיבה ותיאבון, תוך שיפור האוטופגיה, עיכוב עקה חמצונית ואפופטוזיס. Semaglutide גם מווסת את תפקוד המיטוכונדריה ואת חילוף החומרים של שומנים (כגון הפחתת ייצור שומן דה נובו בכבד). ל-Semaglutide יש פעילויות כמו הורדת רמת הסוכר בדם, ירידה במשקל, הגנה עצבית (כגון שיפור תפקוד מוטורי במודלים של מחלת פרקינסון, הפחתת צבירת אלפא סינקלאין), ושיפור סטאטוזיס בכבד. ניתן להשתמש ב-Semaglutide במחקר של מחלות נוירודגנרטיביות ומחלות כבד, כגון

סוכרת מסוג 2, השמנת יתר, מחלת פרקינסון, מחלת כבד שומני הקשורה לחילוף חומרים (MASLD) וסרטן.

מחקר במבחנה
1. ניסוי פציעת אנטי A 25-35: Semaglutide (1-100 ננומטר; 24 שעות) העלה משמעותית את שיעור ההישרדות של תאי SH-SY5Y, הגביר את הביטוי של חלבונים הקשורים לאוטופגיה כגון LC3II, Atg7, Beclin-1 ו-P62, מעכב Bclax ו-upregulation, מעכב Bclax ו-upregulation. אפופטוזיס, והגנה על תאי עצב.
2. ניסוי בתאי קרצינומה של תאי קשקש בפה (OSCC): מינון של Semaglutide (5-40 μM; 48 שעות) מעכב באופן תלוי את השגשוג, הנדידה והפלישה של תאי Cal27 ו-HSC4, מגביר את ה-E-cadherin ומפעיל את הנתיב P38, MAPKincreed. ביטוי p-P38), ומעורר אפופטוזיס של תאים.
 

מחקר in vivo
בעת ביצוע ניסויים בבעלי חיים, ניתן לבחור בהזרקה תת עורית או תוך צפקית.
מודל גידול מושתל של קרצינומה של תאי קשקש בפה (OSCC)
Semaglutide (3 מיקרון מול/ק"ג; הזרקה תת עורית; 3 פעמים בשבוע; 3 שבועות) עיכב משמעותית את צמיחת נפח הגידול במודל xenograft של קרצינומה של תאי קשקש של עכבר עירום (OSCC), סמני שגשוג מופחתים Ki67 ו-PCNA, מווסתים פרו-אפופטוטיים, חלבון Bax anti-aboptotic ו-BaxL אפופטוזיס על ידי הפעלת מסלול P38 MAPK.
מודל מחלת פרקינסון כרוני המושרה על ידי MPTP
Semaglutide (25 ננומול/ק"ג; הזרקה תוך-צפקית; פעם ביומיים; 30 ימים) שיפר את המודל הכרוני של מחלת פרקינסון המושרה על ידי MPTP ואת חוסר התפקוד המוטורי שלו בעכברים, העלה את מספר הנוירונים החיוביים לטירוזין (TH) ב-substantia nigra, הפחית את צבירת ה-Alpha Synuclein של NEH והוריד את רמת צבירת הלחץ של NEH והוריד את רמת הסטרס של NEH.
מודל לקוי בתפקוד מטבולי הקשור למחלת כבד שומני (MASLD).
Semaglutide (25 מיקרוגרם/ק"ג/שבוע+100 מיקרוגרם/ק"ג/שבוע; הזרקה תת עורית; פעם בשבוע; במודל של מחלת כבד שומני הקשורה לחוסר תפקוד מטבולי (MASLD) של עכברים בגיל 11 שבועות, משקל, גלוקוז בדם ואנזימי כבד בסרום (ALT, AST, AP) הופחתו, ירידה ברמת ה-Stapatic כדור פורח הפטוציטים השתפר, והסמנים האדיפוגניים דה נובו Acaca ו-Scd1 היו מווסתים.
· אינסולין והאנלוגים שלו:
·Insulin aspart, insulin detec ו-insulin tegu: לשנות אינסולין טבעי באמצעות הנדסה גנטית, לשנות את זמן הופעתו ומשך הפעולה שלו, ולספק בקרת גלוקוז בדם גמישה ויציבה יותר לחולי סוכרת.

2. בתחום הטיפול בגידולים
· טיפול ברדיונוקלידים לקולטן פפטיד:
· Lutetium-177 DOTATATE: משמש לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים במערכת העיכול והלבלב חיוביים לקולטני סומטוסטטין. פפטידים (DOTATATE) משמשים כ"מערכת ניווט" המכוונת לתאי גידול, הנושאים איזוטופים רדיואקטיביים (לוטטיום 177) כ"ראשי נפץ" להרוג תאים.
· פפטידים מצומדים ציטוטוקסיים:
· Miqin peptide: פפטיד דופן התא המוקף בליפוזומים, המשמש לטיפול באוסטאוסרקומה לא גרורתית, שיכול להפעיל מקרופאגים לתקוף את הגידול.
· פפטידים טיפוליים ממוקדים:
·Kaffizomib: מעכב פרוטאזום (קטון טטרפפטידיל שונה) המשמש לטיפול במיאלומה נפוצה.
3. תחום מחלות לב וכלי דם
· אנלוגי פפטיד נטרי-אורטי במוח: Nasilide: פפטיד נטרי-אורטי אנושי רקומביננטי מסוג B-, המשמש לטיפול תוך ורידי באי ספיקת לב חריפה, יכול להרחיב כלי דם, לקדם מתן שתן ולהפחית עומס לבבי.
· פפטיד נוגד קרישה: Bivalirudin: מעכב טרומבין ישיר (20 חומצות אמינו) המשמש לאנטי קרישה בטיפול בהתערבות כלילית מלעורית.
4. שדה אנטיבקטריאלי
· פפטידים אנטי-מיקרוביאליים או אנטיביוטיקה פפטידים:
·דפטומיצין: אנטיביוטיקה פפטידית מחזורית ההורגת חיידקים גראם חיוביים, כולל Staphylococcus aureus העמידים ל-מתיצילין, על ידי שיבוש פוטנציאל הממברנה של תאי חיידקים.
· Polymyxin B/E: אנטיביוטיקה פפטידית שהיא אחת מתרופות "קו ההגנה האחרון" לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים גראם שליליים עמידים-לרב-תרופות כגון Acinetobacter baumannii ו-Pseudomonas aeruginosa.
5. שדות אנדוקריניים ורביות
· אנלוגים להורמון משחרר גונדוטרופין:
·Leuprorelin ו-Goserelin: אגוניסטים של GnRH. שימוש ארוך טווח יכול לעכב את הפרשת גונדוטרופין יותרת המוח, המשמש לטיפול בסרטן הערמונית, סרטן השד, אנדומטריוזיס והתבגרות מוקדמת מרכזית.
· אנלוגים לסומטוסטטין:
·Octreotide ו- Lantreotide: משמשים לשליטה בסימפטומים של אקרומגליה וטיפול בתסמונות הקשורות לגידולים במערכת העיכול, הלבלב, נוירואנדוקריניים (כגון תסמונת קרצינואיד).
6. בתחום מחלות השלד
· אנלוגים להורמון פרתירואיד:
· Teriparatide ו-Abalotide: הם שברי PTH או הפפטידים הקשורים אליו שיכולים לקדם יצירת עצם ומשמשים לטיפול באוסטיאופורוזיס חמור.
7. ריאגנטים לאבחון
· פפטידים מסומנים רדיואקטיביים:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: משמש להדמיית טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים ואבחון לוקליזציה של גידולים נוירואנדוקריניים המבטאים קולטני סומטוסטטין.

פפטידים תרופתיים הפכו לחלק הכרחי בפיתוח תרופות מודרניות בשל הסלקטיביות הגבוהה שלהם, יעילותם ובטיחותם הטובה. עם ההתפתחות המהירה של טכנולוגיות כגון פפטידים דרך הפה, תרופות משולבות פפטידים, פפטידים דו-פונקציונליים/רב-תכליתיים ועיצוב פפטידים המבוסס על מחשבים ובינה מלאכותית, סיכויי היישום של פפטידים תרופתיים יהיו רחבים עוד יותר. הם צומחים מ"האמצע" בין תרופות מולקולות קטנות וביו-מקרומולקולות לקטגוריית תרופות מיינסטרים שיכולה למקד במדויק מחלות עקשנות ויש לה יתרונות טיפוליים ייחודיים.